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依维莫司治疗晚期胰腺神经内分泌肿瘤的三期临床试验—RADIANT-3研究

来源: 2023-08-20 23:41:42

 
依维莫司为mTOR抑制剂,主要通过PI3K/Akt/mTOR通路抑制肿瘤生长,已被批准用于治疗晚期肾细胞癌、晚期神经内分泌肿瘤和结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤。依维莫司治疗晚期胰腺神经内分泌肿瘤的三期临床试验(RADIANT-3),研究结果由James C. Yao等人于2011年发表在《The New England Journal of Medicine》杂志上。
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研究背景

胰腺神经内分泌肿瘤(pNETs)的发病率和患病率在不断上升,大约65%的pNETs患者确诊时即为晚期,无法手术切除,(在2011年以前)药物治疗选择有限,因此该类患者预后较差。PFe帝国网站管理系统

依维莫司,一种口服的mTOR抑制剂,在包含pNET患者的2项二期临床试验中显示出良好的抗肿瘤效果。RADIANT-3研究旨在确定与安慰剂相比,每天10mg的依维莫司是否能延长晚期pNET患者的无进展生存期PFS)。PFe帝国网站管理系统

研究方法

该研究为国际性、多中心、随机、双盲的3期研究,分析从2007年7月至2009年5月期间,来自全球18个国家的82个中心的410名晚期pNET患者,将其随机分成2组。纳入患者符合如下标准:高、中分化的晚期进展的pNET患者(不能切除及转移);近1年内有影像学进展的资料;年龄在18岁及以上;WHO PS评分≤2分。PFe帝国网站管理系统

依维莫司组(207例)接受每日10mg药物治疗,安慰剂组(203例)接受安慰剂治疗。两组均同时接受最佳支持治疗。在意向治疗分析(ITT)中,观察的主要终点指标是无进展生存期PFS)。在研究期间发生放射学进展的患者,可以揭示治疗分配,并向安慰剂组的患者提供开放标签的依维莫司。PFe帝国网站管理系统

研究结果

基线情况

从患者的基线资料可以看出,该试验两组患者在分层上基本保持均匀、对称。超过80%的患者为高分化患者;超过90%的患者伴有肝脏转移;大约60%的患者在进入研究2年多前就诊断了pNET。PFe帝国网站管理系统

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患者基线资料情况PFe帝国网站管理系统

疗效评估:PFS

研究报告依维莫司组的中位PFS为11.0个月(95%CI,8.4~13.9),而安慰剂组为4.6个月(95%CI,3.1~5.4),这意味着估计的进展或死亡风险降低了65%(使用依维莫司的疾病进展或死亡风险比,0.35;95%CI,0.27~0.45;p<0.001)。与安慰剂组的9%(95%CI,4~16)相比,依维莫司组的18个月存活且无进展的患者估计比例为34%(95%CI,26~43)。PFe帝国网站管理系统

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PFS情况PFe帝国网站管理系统

亚组分析表明,依维莫司的临床获益在各亚组之间无明显差异,与既往化疗、WHO PS评分、年龄等因素无关。PFe帝国网站管理系统

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PFS亚组情况PFe帝国网站管理系统

安全性评价

依维莫司的安全性良好,与药物相关的不良反应大多属于1级或2级,包括口腔炎、皮疹、腹泻、乏力和感染(主要是上呼吸道感染)。发生3级或4级不良反应则包括贫血、高血糖、口腔炎、血小板减少、腹泻和中性粒细胞减少等。PFe帝国网站管理系统

观察到的潜在严重不良反应为3级或4级非感染性肺炎或间质性肺病,7例患者中有6例服用了糖皮质激素,但只有5例(2%)被认为与药物有关。通过该试验观察该药的不良反应,建议在临床中依维莫司可以长期口服。PFe帝国网站管理系统

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与药物相关的不良反应发生情况PFe帝国网站管理系统

结论PFe帝国网站管理系统

RADIANT-3试验得出依维莫司相较安慰剂组,其可使患者的PFS延长6.4个月,使疾病发生进展或死亡的风险下降65%。该研究证实了在早期的2项二期临床研究中观察到的依维莫司可以延长PFS,奠定了依维莫司用于治疗晚期、进展、高或中分化的pNET。PFe帝国网站管理系统

其安全性良好,常见不良反应属于1级或2级,如口腔炎、感染、腹泻、皮疹、乏力,由较低的停用率可见不良反应总体上是可控的。也正是该试验结果的支持,目前指南将依维莫司作为治疗胰腺神经内分泌肿瘤的靶向治疗药物。PFe帝国网站管理系统

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【参考文献】PFe帝国网站管理系统

[1]Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011;364(6):514-523. doi:10.1056/NEJMoa1009290.PFe帝国网站管理系统

[2]Ito T, Okusaka T, Ikeda M, et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumours: a subgroup analysis evaluating Japanese patients in the RADIANT-3 trial. Jpn J Clin Oncol. 2012;42(10):903-911. doi:10.1093/jjco/hys123.PFe帝国网站管理系统

[3]Yao JC, Pavel M, Lombard-Bohas C, et al. Everolimus for the treatment of advanced nancreatic Neuroendocrine tumors: overall survival and circulating biomarkers From the Randomized, Phase III RADIANT-3 Study. J Clin Oncol. 2016;34(32):3906-3913. doi:10.1200/JCO.2016.68.0702.PFe帝国网站管理系统